Science：癌症免疫疗法从新靶点——VISTA

虽然机体所需强大的免疫化学反应来对选择病态病毒感染，但免疫细胞也必须高度集之前这种化学反应的气压，以免对健康许多组织归因于伤害。在过去10年里，美国科学家Randolph Noelle博士的团队已经发掘成了许多被免疫细胞用来“加深”免疫化学反应的分子可。不过，尽管这些被统称作“负病态安全都地可调生物体”的分子可并不一定是有益的，很难通过可调T线粒体对自身酪氨酸的免疫化学反应来允许血栓的持续发展，但它们也时会像“后轮”一样允许免疫细胞对癌线粒体的袭击。VISTA就是这类负病态安全都地可调生物体之前的一种, 在帕金森氏症免疫选择病态之前起着极为重要。

VISTA全都统称作V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被发掘成的其它在活化的T淋巴线粒体上理解的负病态安全都地可调生物体不同，VISTA是一种在naïve T淋巴线粒体上理解的选择病态病态蛋白酶。先以前已为证据证明，敲除VISTA等位基因时会大大上调T线粒体细胞内的选择病态免疫力。

在1翌年17日当前撰写于Science时代周刊上的一项研究管理工作之前，Noelle博士的团队大幅度调查了VISTA在维持naïve T线粒体无论如何和耐倍受方面的功用[1]。

研究管理工作发掘成，VISTA的等位基因不足之处时会导致naïve T线粒体亚群的重新分布：无论如何（不商业活动）亚群显著增大，记忆样激活T线粒体亚群增大。在考虑到固有VISTA理解的只能，naïve T线粒体在微小遗传和激活水平显出为时会对T线粒体蛋白酶和线粒体生物体刺激归因于更强的许多组织起来。VISTA等位基因不足之处或用酪氨酸阻断VISTA时会导致酪氨酸酪氨酸T线粒体显著扩增以及耐倍受病态减小。不过，在炎症必需下，VISTA在酪氨酸酪氨酸T线粒体上的理解减小，其允许 naïve T线粒体许多组织起来的技能时会不复存在。研究管理工作者们忽视，这些发掘成证明，VISTA是naïve T线粒体一个独特的负病态安全都地蛋白酶。

Noelle博士表示，VISTA可能是可调帕金森氏症和血栓病态疟疾之前免疫化学反应一个有价值的各种因伦。就像其它负病态安全都地可调生物体一样，在帕金森氏症之前阻断VISTA可能时会提升细菌归因于选择病态酪氨酸免疫化学反应的技能。

事实上，目以前，已为凋亡VISTA的药质离开诊断研究管理工作过渡阶段，如CA-170。

CA-170是一款酪氨酸凋亡PD-L1和VISTA的药物糖类双重拮选择病态剂。根据其开发商之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1具有类似的结构，两者都是T线粒体功用的有效选择病态生物体。先以前已为动质研究管理工作证明，PD-1/PD-L1相互作用以及VISTA的重新组建阻断可改善某些数学方法之前的选择病态化学反应[2]。诊断以前统计数据揭示，CA-170在多种数学方法之前显出成了近似于PD-1或VISTA酪氨酸的选择病态作用，且毒理学研究管理工作证明其是安全都的。

2翌年6日，Curis达成协议，其合作方Aurigene将私人机构并开展一项IIb/III期随机研究管理工作，在有约240事例非点状非小线粒体胃癌(nsNSCLC)病征之前评估CA-170重新组建放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上撰写CA-170治疗法多种类型（仅限于nsNSCLC）病征的IIa期“篮子研究管理工作”的诊断统计数据。研究管理工作结果揭示，与各种PD -1/PD-L1酪氨酸相比，CA-170在nsNSCLC病征之前揭示成了不错的安全都病态和有效病态。统计数据支持CA-170有可能成为nsNSCLC的治疗法必需。

除了糖类CA-170，Curis还在今年1翌年从ImmuNext公司取得了开发和商品化用于帕金森氏症治疗法的VISTA酪氨酸的独家全都球自由权，仅限于ImmuNext的落后有机化合质CI-8993（先以前为JNJ-61610588）——一款西北面诊断过渡阶段的VISTA选择病态病毒。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen所持续发展。2016年，Janssen重新启动了CI-8993的诊断研究管理工作，在Ia期试验病态评估其治疗法晚期实体肿的安全都病态、药代动力学和药效学。研究管理工作招揽了12事例病征，其之前1事例病征成现了与线粒体生物体释放综合征涉及的剂量允许副作用。最后，Janssen必需终结研究管理工作，ImmuNext重新取得了对CI-8993的高度集之前权。根据当前的协议，Curis计划在2020年重置CI-8993的Ia/Ib期研究管理工作。

VISTA也被统称作PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1相似病态质），最先于2011年3翌年由Noelle博士的团队发掘成。撰写于Journal of Experimental Medicine时代周刊上的论文阐述，VISTA是负可调T线粒体化学反应的一种新型免疫可调分子可，可能在血栓的持续发展以及帕金森氏症免疫监视之前发挥作用着作用[3]。同年7翌年，纽有约大学展览品平大学教授的团队在The Journal of Immunology时代周刊上撰写的一项研究管理工作称作，他们发掘成了PD-1H（最后被得成结论也就是VISTA），且得成结论，PD-1H在肠道多种许多组织（仅限于脊柱、心脏、神经、胃、肌肉、消化道、睾丸等）之前以及肝脏线粒体表面广泛理解[4]。

以后，陆续有与VISTA（PD-1H）涉及的研究管理工作撰写。两三年以前，思坦维在开发PD-1酪氨酸的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫可调分子可，并重新启动涉及酪氨酸的共同开发。然而，由于先以前一直未鉴定成VISTA（PD-1H）的基团或蛋白酶，针对该各种因伦的药质共同开发管理工作倍受到了一定的以致于。不过，近两年，科学家们报道了一些涉及十分困难。事例如，2018年9翌年，来自R&D Systems公司的研究管理工作技术人员率先报道了VISTA（PD-1H）的基团——VSIG‐3，且得成结论VSIG‐3通过一种更大幅度VSIG‐3/VISTA通路选择病态生命体T线粒体功用[5]。而2019年10翌年，来自BMS的的团队在一篇Nature论文之前阐述，VISTA（PD-1H）在强酸pH必需下（如微环境之前一样）酪氨酸地参与和选择病态T线粒体，而VISTA胞外域向外的多个苯甲酸(histidine)残基细胞内其与微细和共选择病态蛋白酶（adhesion and co-inhibitory receptor）P必需伦蛋白酶基团-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)相结合。研究管理工作还得成结论，在强酸环境下酪氨酸阻断VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互作用的酪氨酸所能在肝细胞逆转VISTA细胞内的免疫选择病态[6]。

除了这些发掘成，展览品平大学教授及其合作者今年1翌年在PNAS时代周刊上撰写了一项不可或缺成果，阐述了生命体VISTA(PD-1H)胞外域晶体结构（分辨率1.9 Å），并重点研究管理工作了VISTA(PD-1H)特征结构对其功用的表彰，这些发掘成对以后的药质共同开发具有不可或缺指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样颇倍受欢迎，但VISTA（PD-1H）应该时会更加倍受关注，且是一个那时候的各种因伦。以之前期研究管理工作揭示，凋亡VISTA（PD-1H）的酪氨酸相结合位点不同可能时会造就完全都相反的两种结果，一种是激活VISTA（PD-1H）选择病态免疫化学反应，另一种是选择病态VISTA（PD-1H）激活免疫化学反应。对VISTA（PD-1H）基团或蛋白酶的了解更加细致将有利于后续的药质共同开发。究竟该各种因伦就此能没法成药，要一般来说能否审核成“适宜的酪氨酸”。尽管目以前这一领域还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）酪氨酸为了将治疗法血栓病态疟疾的潜力（必需：展览品平大学教授的团队2019年12翌年撰写在Science Translational Medicine上的一篇研究管理工作发掘成，给红斑狼疮数学方法肠道注射PD-1H气愤病态酪氨酸后，肠道不仅之前风时间延迟，皮肤疟疾也得以加深[8]），也有选择病态的期望，因此，是一个很多人暂时探索和跟进的各种因伦。

涉及论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（；也：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（；也：Science）

3# 涎腺腺样囊病态癌之前cyclin+D1、p27、Ki67理解的研究管理工作

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（；也：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（；也：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（；也：ImmuNext）

7# 展览品平的团队连发两文报道PD-1H免疫选择病态通路在血栓病之前的作用